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Lungenkrebs

Eine 63-jährige Frau mit Lungenkrebs, die niemals geraucht hat.

Sie war unsere erste Patientin, die wir 2003 kennengelernt haben. Sie hatte Lungenkrebs (nicht-kleinzelliges Lungenkrebs, Adenokarzinom), obwohl sie nie geraucht hatte. Der (primäre) Lungentumor wurde zuvor chirurgisch entfernt, aber sie hatte mehrere Lungen- und Hirnmetastasen. Trotz Radio- und Chemotherapie verschlechterte sich ihr Zustand und wurde in der Intensivstation aufgrund des hohen intrakraniellen Drucks behandelt.

Die Tochter des Patienten fand uns im Internet und fragte unsere Hilfe. Im Jahr 2003 wurde die erste zielgerichtete Droge in Lungenkrebs, gefitinib, in klinischen Studien versucht. Die Ergebnisse der Studie waren sehr enttäuschend im Allgemeinen, aber es gab nur wenige Fälle, die geheimnisvoll auf die Therapie sehr gut reagierten.

Wir wussten, dass Gefitinib auf ein Molekül zielt, genannt EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Daher haben wir nicht nur überprüft, ob das Molekül in der Tumorprobe des Patienten vorhanden ist, sondern wir haben auch molekulare Diagnostik verwendet, um die Anzahl der Gene zu sehen, ob es normal ist oder nicht. Normalerweise haben wir zwei Kopien von Genen (eine von unserer Mutter und eine andere von unserem Vater), aber in Krebszellen können Gene, die Moleküle kodieren, die das Wachstum stimulieren können, multipliziert werden („hohe Kopienzahl“ oder „Amplifikation“). Krebszellen können Dutzende und Hunderte dieser Gene enthalten. Die vielen Gene produzieren abnormale Mengen von Molekülen, die die Zelle ähnlich wie die Doping der Athleten überstimulieren. Bei diesem Patienten fanden wir, dass ihre Tumorzellen viel von diesem Gen enthielten, deshalb haben wir vermutet, dass Gefitinb, das auf das Produkt dieses Gens zielt, Tumorzellen stoppen kann. Da Gefitinib für die meisten Lungenkrebspatienten nicht wirksam war, war es in Europa nicht verfügbar. Wir mussten eine Einpatienten-klinische-Studie einleiten, um diesen Patienten zu behandeln.

Zum Glück konnten wir gemeinsam mit Partnerärzten die zielgerichtete Behandlung des Patienten organisieren. Es war nur eine Pille, die sie einmal am Tag nehmen musste. Nach zweimonatiger Therapie verschwand ihre Metastase in ihrem Gehirn. Sie ging nach Hause und begann wieder ein normales Leben. Sie reiste nach Rom zur Pilgerfahrt. Sie blieb für mehr als fünf Jahre tumorfrei, und starb an Pankreatitis nach einem schweren Abendessen, nicht wegen ihres Krebses.

Während dieser Patient eine Gefitinib-Behandlung erhielt, fanden Wissenschaftler in Harvard und anderen Zentren in retrospektiven Studien, dass gute Responder für Gefitinib auch spezifische Mutationen im EGFR-Gen haben. Wir fanden die gleiche Mutation in diesem Tumor neben der Genverstärkung. Unsere Hypothese ist, dass die Amplifikation des mutanten Gen-Allels eine extreme Empfindlichkeit gegenüber Gefitinib hervorrief.

Wissenschaftlich gesehen war das Interessante in diesem Fall, dass wir molekulardiagnostikbasierte Evidenz verwendet haben, um eine prospektive Behandlung eines Lungenkrebspatienten mit einem gezielten Medikament einzuleiten. Aus diesem Grund nahm die wissenschaftliche Zeitschrift der „American Association Clinical Oncology” den Fall für die Veröffentlichung (1)
EGFR-Gen-Mutationen treten bei 5-10% der Lungenkrebspatienten auf, und jetzt gibt es drei gezielte Medikamente in der klinischen Anwendung, die dieses Gen blockieren können. EGFR-Mutationen wurden in wenigen Prozent von kleinzelligem Lungenkrebs, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Gallenkrebs gefunden.

Wir haben Dutzende von Patienten mit EGFR-Mutationen gefunden und fast alle reagierten auf gezielte Therapie (2).
Zum Glück sind heutezutage mehrere bekannte Moleküle, deren Gene im Lungenkrebs mutiert werden können. Diese können mit neuartigen zielgerichteten Medikamenten gezielt werden. Die Analyse aller Krebsgene kann auch die Unwirksamkeit von routinemäßig verwendeten EGFR-Inhibitor-Arzneimitteln vorhersagen, die nicht nur in EGFR-Mutanten-Tumoren verwendet werden.

(1) Amplification and mutation of the epidermal growth factor receptor in metastatic lung cancer with remission from gefitinib. Schwab R, Pinter F, Moldvay J, Papay J, Strausz J, Kopper L, Keri G, Pap A, Oreskovich K, Mangel L. Petak I, J Clin Oncol. 2005 Oct 20;23(30):7736-8)
(2). Epidermal growth factor receptor (EGFR) high gene copy number and activating mutations in lung adenocarcinomas are not consistently accompanied by positivity for EGFR protein by standard immunohistochemistry. Pinter F, Papay J, Almasi A, Sapi Z, Szabo E, Kanya M, Tamasi A, Jori B, Varkondi E, Moldvay J, Szondy K, Keri G, Dominici M, Conte P, Eckhardt S, Kopper L, Schwab R, Petak I. J Mol Diagn. 2008 Mar;10(2):160-8.

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