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Einige der wichtigsten untersuchten Krebsgene

ABL1

ABL1 ist ein sogenanntes Proto-Onkogen, das sich in ein Onkogen umwandeln kann. Ein Onkogen ist ein Gen, das im Fall eines Gendefekts aktiv die Tumorentstehung ermöglicht. Denn das Protein, das von dem Gen kodiert wird, hat eine veränderte Struktur. Der bekannteste Gendefekt von ABL1 steht im Zusammenhang mit der chronischen myeloischen Leukämie. In diesem Fall hat sich das ABL-Gen von Chromosom 9 auf das Chromosom 22 verlagert. Dadurch wird das von dem Gen kodierte Enzym Tyrosinkinase in einer abnormalen Form produziert. Weiterhin kann die Aktivierung von ABL auch in soliden Tumoren (Lungen- oder Brustkrebs) beobachtet werden.

AKT1

Das AKT1-Gen stellt ein Enzym, die Proteinkinase B (PKB), her. Mutationen von AKT1 sind selten. Wenn sie jedoch auftreten, stehen sie häufig mit Krebs in Verbindung (zum Beispiel Magen-, Lungen-, Brust-, Eierstock-, Prostata- und Dickdarmkrebs). Zurzeit werden direkte Hemmstoffe gegen dieses AKT1 entwickelt.

ALK

Das ALK-Gen produziert ein Protein mit der Bezeichnung anaplastische Lymphomkinase. Das ALK-Gen kann auf zwei Weisen krebserregend wirken. Einerseits kann es ein Fusionsgen mit einigen anderen Genen bilden; andererseits können Mutationen in den ALK-Genen auftreten. Zum ersten Fall gehört die EML4/ALK-Translokation, die bei 4 – 7% des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms vorkommt. Auch bei anderen Tumorarten (wie Dickdarmtumore) wurde der Gendefekt festgestellt. Für die Behandlung von Lungentumoren mit der EML4/ALK-Translokation ist bereits ein zugelassener ALK-Inhibitor auf dem Markt. Zudem werden dauernd klinische Studien auf jede ALK-Mutation unabhängig vom histologischen Typ durchgeführt.

APC

APC ist ein Tumorinhibitor oder das sogenannte Tumorsuppressorgen. Das APC-Gen kann eine wichtige Funktion bei der Entstehung des Dickdarmkrebses ausüben. Die häufigste Mutation bei dieser Tumorart ist die Inaktivierung von APC. Die Mutation von APC verursacht auch Polyposis-Arten des erblichen Dickdarmkrebses (familiäre Polyposis; FAP). Die familiäre Polyposis ist eine Erbkrankheit, bei der Hunderte oder mehr Drüsenpolypen im Dickdarm und Enddarm entstehen. Diese Polypen bedecken die Darmwand und entwickeln sich zu einem späteren Zeitpunkt wahrscheinlich zu einem Tumor.

ATM

Das ATM-Gen erhielt seinen Namen nach „Ataxia telangiectasia“. Dies ist eine Erkrankung, die sich unter anderem durch eine erhöhte Neigung zur Tumorbildung auszeichnet. Dabei liegen bei allen Patienten ohne Ausnahme ATM-Gendefekte vor. Der ATM-Gendefekt hängt mit einer erhöhten Neigung zu Brustkrebs und einem gesteigertem Risiko für Lymphome und Leukämie zusammen.

BRAF

Beim BRAF-Gen wurden über 30 Mutationen nachgewiesen, die mit dem Vorkommen von Krebs einhergehen können. Neben Tumoren des pigmentierten Muttermals tritt das defekte BRAF-Protein am häufigsten bei Melanomen auf. 50 – 60% der Melanome gehören zu dieser Gruppe. Die BRAF-Mutation kommt seltener bei einigen anderen Tumorarten vor, zum Beispiel zu 1-3 % beim Lungenkrebs (Adenokarzinome und nicht-kleinzellige Lungenkarzinome) bzw. zu 5% beim Dickdarmkrebs. BRAF-Inhibitoren wurden für das Melanom entwickelt, aber möglicherweise können die gleichen Medikamente für die Behandlung von BRAF-mutanten Dickdarm- und Lungenkarzinomen Anwendung finden.

CDH1

Das CDH1-Gen ist ein Tumorsuppressorgen. Das CDH1-Gen produziert ein Protein mit dem Namen E-Cadherin. Der Funktionsverlust von E-Cadherin oder die Abnahme der Produktion dieses Proteins steht im Zusammenhang mit der Entwicklung von Tumoren (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom und Melanom) und Metastasen. Bei der Diagnose nutzen Pathologen das E-Cadherin, um zwischen verschiedenen Brustkrebsarten zu unterscheiden.

CDKN2A

Das CDKN2A-Gen stellt ein Tumorsuppressorprotein mit der Bezeichnung p16 her. Dieses Protein ist an der Regulation des Zellzyklus beteiligt. Außerdem erhöhen Mutationen dieses Gens das Risiko von verschiedenen Krebsarten, insbesondere das von Tumoren des pigmentierten Muttermals oder Melanomen.

CSF1R

Das CSF1R-Gen produziert beim Menschen ein Protein mit der Bezeichnung M-CSFR. Die Mutationen dieses Gens hängen mit der chronischen myeloischen Leukämie (die bereits für ABL1 erwähnt wurde) sowie mit Brust- und Eierstockkrebs zusammen.

CTNNB1

Das CTNNB-Gen stellt ein Protein mit dem Namen Beta-Catenin her. Eine erhöhte Beta-Catenin-Produktion wurde bei einer Hautkrebsart, dem Basaliom, beobachtet. Außerdem werden CTNNB1-Gendefekte mit dem Auftreten von Darm- und Eierstockkrebs in Verbindung gebracht.

EGFR (ERBB1)

Das EGFR-Gen ist ein von den Epithelzellen hergestellter Wachstumsfaktor. Es ist der wichtigste Wachstumsregler in diesen Zellen. EGFR-Gendefekte, Mutationen und Vervielfältigungen, sind häufig und kommen in vielen Krebsarten vor. Sie sind charakteristisch für Lungenkrebsarten. Nach den neuesten Erkenntnissen wurden auch Mutationen in einigen Prozent der Eierstockkrebs-, Magenkrebsarten und Tumoren der Kopf-Halsregion gefunden. Es gibt bereits zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren und zwei EGFR inhibierende monoklonale Antikörper auf dem Markt, die für die Hemmung von EGFR zugelassen sind.

ERBB2 (HER2)

Die Vervielfältigung des HER2-Gens steht im Zusammenhang mit mehreren Krebsarten. Dieser HER2-Defekt kommt in einigen Brustkrebs- und Magenkrebsarten, und in einem Viertel der Bauchspeicheldrüsenkrebs- und 5% der Dickdarmkrebsarten vor. Gegen den HER2-positiven Brust- und Magenkrebs steht bereits ein HER2-Protein hemmender monoklonaler Antikörper zur Verfügung. Weiterhin können Punktmutationen auf einem bestimmten Abschnitt von HER2 auftreten. Diese Mutationen kommen in einigen Lungenkrebsarten (4% der Adenokarzinome) und 3% der Dickdarmkrebsarten vor. In diesen Fällen wird ein aus einem kleinen Molekül bestehender Enzyminhibitor für die Hemmung des defekten Proteins empfohlen. Dieser hemmt nicht nur EGFR, sondern auch HER2.

ERBB4 (HER4)

Ebenso wie EGFR oder HER2 ist ERBB4 (oder HER4) auch ein Wachstumsfaktor-Rezeptor. Genau wie die anderen beiden Proteine kann HER4 an der Entstehung von einigen Tumorarten epithelialen Ursprungs beteiligt sein. Es gibt laufend klinische Studien mit HER4 hemmenden zielgerichteten Medikamenten.

FBXW7

Das FBXW7-Gen stellt die F-Box-Proteine her. Diese Proteine enthalten alle eine gemeinsame Sequenz (die F-Box) von etwa 40 Aminosäuren. Bei Experimenten mit Zelllinien wurden die Gendefekte mit der Bildung von Eierstock- und Brustkrebs in Zusammenhang gebracht.

FGFR1

Das FGFR1-Gen kodiert ein Protein, welches das Wachstum von Fibroblasten unterstützt. FGFR1-Gendefekte wurden unter anderem mit verschiedenen Arten von Brust-, Prostata-, Blasen-, Lungenkrebs und Melanome in Verbindung gebracht.

FGFR2

Das FGFR2-Gen produziert ein gleichnamiges Protein. Dieses regt ebenfalls das Wachstum von Fibroblasten an. FGFR2-Gendefekte können das Risiko von Brustkrebs um 2-4% erhöhen. Außerdem wurden sie mit Gebärmutter-, Lungen-, Magen- und Eierstockkrebs in Zusammenhang gebracht.

FGFR3

FGFR3-Gendefekte gehen mit der Entstehung von Blasentumoren einher. Nach Forschungsdaten verursachen FGFR3-Gendefekte 50% der Blasentumore. Das Gen enthält drei Abschnitte mit über 90% der Mutationen. Diese Abschnitte müssen untersucht werden, um die entsprechende medikamentöse Therapie auszuwählen.

FLT3

Das FLT3-Gen stellt das auch unter dem Namen CD-135 bekannte Protein FLT-3 her. Dies ist ein Rezeptor auf der Oberfläche von Zellen, aus denen Zellelemente des Bluts entstehen. FLT3 ist ein Proto-Onkogen. Dies bedeutet, dass es sich in ein Onkogen umwandelt, wenn Mutationen auftreten. Das Onkogen kann die Tumorbildung ermöglichen. Krebsarten, die möglicherweise mit FLT3 zusammenhängen, sind zum Beispiel die akute myeloische Leukämie (AML). Ein vielversprechender Wirkstoff dagegen ist Sorafenib, der auch bei Leberkrebs eingesetzt wird.

GNAS

Nach den in 2011 veröffentlichten Ergebnissen wurde das GNAS-Gen, welches das GNAS-Protein kodiert, mit Bauchspeicheldrüsenkrebs in Verbindung gebracht.

HNF1A

HNF1A-Mutationen wurden mit Bauchspeicheldrüsen- und Leberkrebs in Zusammenhang gebracht (Ergebnisse von 2011).

HRAS

HRAS-Mutationen sind besonders häufig bei Tumoren der Kopf-Halsregion (22%). Die Mutation ist ein indirekter Angriffspunkt für Medikamente und ein negativ prädiktiver Biomarker für EGFR-Inhibitoren. Letzteres bedeutet, dass bei Vorhandensein von HRAS-Mutationen die EGFR-Inhibitoren nicht wirken.

IDH1

IDH1-Mutationen wurden 2009 mit dem häufigsten Typ von Hirntumoren, den Gliomen, in Zusammenhang gebracht.

JAK2

Bislang zeigen Studien, dass JAK2-Gendefekte mit mehreren Arten von hämatopoetischen Tumoren einhergehen.

JAK3

Nach den neuesten Studien stehen JAK3-Gendefekte neben den hämatopoetischen Tumoren mit einigen Arten von Lungenkrebs im Zusammenhang.

KDR

Das KDR-Gen kodiert den VEGF-Rezeptor mit dem Namen VEGFR-2. Der VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) hat eine wichtige Funktion bei der Blutbildung. Aktuelle Studien zeigen, dass Mutationen dieses Gens mit Prostatakrebs einhergehen.

KIT

Das KIT-Gen kodiert ein Protein mit der Bezeichnung c-KIT (CD117). Dies ist ein Wachstumsfaktor-Rezeptor an der Zelloberfläche. KIT-Mutationen kommen bei einer seltenen Art von Magen-Darm-Krebs, bei gastrointestinalen Stromatumoren, und bei Hirntumoren (Gliomen ), bei einer Art von Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom; HCC), bei Nierenzelltumoren (Nierenzellkarzinom; RCC), bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und bei Arten des bösartigen schwarzen Hautkrebses, den Melanomen, vor. KIT-Mutationen sind auch in 2% des kleinzelligen Lungenkarzinoms vorhanden.

KRAS

Eines der häufigsten Onkogene. Seine auslösende Mutation kann praktisch in allen soliden Tumoren, am häufigsten in Bauchspeicheldrüsen-, Darm und Lungenadenokarzinomen auftreten. Die Mutation ist ein indirekter Angriffspunkt für Medikamente und ein Biomarker für die Unwirksamkeit von EGFR-Inhibitoren.

MET

Ein Wachstumsfaktor-Rezeptor auf der Zelloberfläche. Seine auslösende Mutation und Vervielfältigung treten in mehreren Tumorarten auf. Seine Aktivierung kann für die sekundäre Resistenz gegenüber Behandlungen mit EGFR-Inhibitoren verantwortlich sein. Für seine Hemmung ist bei einer anderen Indikation ein ALK/Met-Doppelhemmer auf dem Markt. Außerdem sind weitere Wirkstoffe in der Entwicklung.

MLH1

MLH1-Genmutationen hängen mit dem sogenannten Lynch-Syndrom zusammen. Dies ist eine Art des erblichen nicht-polypösen Dickdarmkrebses.

MPL

MPL-Genmutationen gehen nach den neuesten Studien mit Bauchspeicheldrüsenkrebs einher.

NOTCH1

Der Signalübertragungsweg der Notch-Gene wird in einigen Krebsarten falsch reguliert. Dazu gehören der gastrointestinale Tumor, das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom, Brust-, Eierstockkrebs und Melanome.

NPM1

NPM1-Genmutationen wurden unter anderem bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, mit akuter Promyelozytenleukämie und mit akuter myeloischer Leukämie nachgewiesen.

NRAS

Die auslösende Mutation von NRAS tritt am häufigsten bei Melanomen auf (19%). Sie ist ein Anzeichen des Therapieversagens mit EGFR-Inhibitoren bei Erkrankungen mit Dickdarmkrebs und ein indirekter Angriffspunkt für Medikamente.

PDGFRA

PDGFRA-Genmutationen stehen im Zusammenhang mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST).

PIK3CA

Gen für die Signalübertragung, das hauptsächlich den AKT/mTOR-Pfad aktiviert. Zurzeit laufen klinische Studien mit Kinase-Inhibitoren gegen PIK3CA-Mutanten, unabhängig vom histologischen Typ. Die PIK3CA-Mutation kann ein prädiktiver Biomarker für die Wirksamkeit von einigen bereits vermarkteten EGFR-Inhibitoren sein.

PTEN

PTEN ist bei menschlichen Tumoren das am häufigsten defekte Tumorsuppressorgen. Die unterschiedlichen PTEN-Gendefekte beschleunigen die Teilung der abnormalen Zellen und verringern die Chancen des Zelltods. Krebsarten, die mit PTEN-Gendefekten einhergehen: Glioblastome, Gebärmutterkrebs und besonders Prostatakrebs. Auch hängen einige Arten von Brustkrebs mit PTEN-Mutationen zusammen.

PTPN11

PTPN11-Gendefekte stehen im Zusammenhang mit Neuroblastomen, mit dem Melanom, mit der akuten myeloischen Leukämie, mit Brust-, Lungenkrebs und mit Dickdarmtumoren.

RB1

Das von RB1 kodierte Retinoblastomprotein ist ein Tumorsuppressorprotein, das bei mehreren Tumorarten defekt ist. Bei einem defekten RB1 können Blasen-, Lungen-, Brust-, Knochenkrebs oder Melanom entstehen.

RET

RET-Gendefekte wurden hauptsächlich mit Krebserkrankungen der Bauchspeicheldrüse in Verbindung gebracht.

SMAD4

SMAD4-Gendefekte wurden mit dem juvenilen Polyposis-Syndrom, mit Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebsarten in Zusammenhang gebracht.

SMARCB1

SMARCB1 ist ein Tumorsuppressorgen. Nach den bisher erhaltenen Ergebnissen gehen seine Mutationen mit einem seltenen Nierenkrebs bei Kindern einher.

SMO

Bei einer Mutation kann das SMO-Gen zu einem Onkogen werden und zum Beispiel mit Eierstockkrebs zusammenhängen.

SRC

SRC-Gendefekte stehen mit Dickdarm- und Brustkrebsarten in Verbindung. Der Nachweis dieses Gens hatte eine grundlegende Bedeutung für das Verständnis des Zusammenhangs zwischen fehlerhaften Signalübertragungsprozessen in den Zellen und der Krebsentstehung.

STK11

STK11-Gendefekte gehen mit Brust- und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs einher.

TP53

Das TP53 kodiert das Protein p53. Dies ist ein sehr wichtiges Tumorsuppressorprotein, weil es den Zellzyklus reguliert. Derzeit wird die Funktion von TP53 bei mehreren Krebsarten bewertet. Sie steht im Zusammenhang mit den folgenden Erkrankungen: Melanom, Brustkrebs, Tumoren der Kopf-Halsregion, Lungen-, Magen-, Dickdarm-, Blasen-, Prostata- und Eierstockkrebs.

VHL

VHL-Gendefekte hängen mit Nierenkrebs (Nierenzellkarzinom; RCC) zusammen.

CHEK2

Das CHEK2-Gen kodiert das Protein Checkpoint-Kinase 2. Dies fungiert normalerweise als Tumorsuppressor, indem es die Zellteilung reguliert. Bei Brustkrebs kann die Mutation des CHEK2-Gens erblich bedingt sein. Neben Brustkrebs hat man Mutationen von diesem Gen in Tumoren gefunden, die bei Prostata-, Lungen-, Dickdarm-, Nieren-, Schilddrüsen-, Eierstock-, Gehirnkrebs und beim Osteosarkom indiziert sind.

DDR2

Das DDR2-Gen kodiert ein Protein, eine Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK) mit der Bezeichnung Discoidin-Domain-Rezeptor 2. Dieses befindet sich an der Zelloberfläche und ist an der Regulierung des Zellwachstums, des Stoffwechsels und der Zelldifferenzierung beteiligt. DDR2-Genmutationen wurden in 2,5 – 3,8% der Plattenepithelkarzinome der Lunge und in 4% der Lungentumore mit Adenokarzinom gefunden.

EZH2

Das EZH2-Gen kodiert einen Bestandteil der Familie der Polycomb-Gruppe (PcG). Das Enzym heißt Histon-Lysin-N-Methyltransferase und ist auch als Gensilencer bekannt. Die Histon-Methyl-Transferase ist durch transkriptionelle Repression an der Regulierung der Expression mehrerer Gene beteiligt. Die Überexpression des Proteins wurde zuerst bei Brust- und Prostatakrebs erwähnt. Aber sie kann auch bei Magen-, Lungen-, Blasen-, und Gebärmutterschleimhautkrebs auftreten.

GNAQ

Das GNAQ-Gen befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 9 an der Position 21. Es kodiert das Guaninnucleotid-bindende Protein (G-Protein). Dies ist ein Modulator und Umwandler von mehreren Signalübertragungswegen innerhalb der Zelle. Es reguliert die Auswahl und den Fortbestand der B-Zellen. Die Mutation dieses Gens kommt bei Patienten mit Melanomen vor.

GNA11

Das GNA11-Gen ist dem GNAQ-Gen ähnlich. Es kodiert die α-Untereinheit der G-Proteine; daher hat das hergestellte Protein eine Funktion bei der Signalübertragung in der Zelle. Das Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 19 an der Position 13,3. Somatische Mutationen bei GNA11 wurden in bis zu 34% der primären Aderhautmelanome und bis zu 63% der Metastasen des Aderhautmelanoms festgestellt.

IDH2

Das von diesem Gen kodierte Protein ist ein Enzym mit dem Namen Isocitrat-Dehydrogenase. Dieses Enzym ist innerhalb des Mitochondriums beim Zitronensäurezyklus für die Energiegewinnung der Zelle beteiligt. Wie Studien zeigen, wurde das Gen in 9,1% der Fälle von akuter myeloischer Leukämie verändert.

IGF1R

Das IGF1R-Gen befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 15 an der Position 26,3. Es beteiligt sich am Zellwachstum und -fortbestand, indem es das IGFR-Protein kodiert. Die Mutation des Gens kann bei Brust-, Prostata- und Lungenkrebsarten festgestellt werden.

MAP2K1

Das MAPK1-Gen stellt die MEK1-Proteinkinase bereit. Diese ist ein Bestandteil des RAS/MAPK-Signalübertragungswegs, der an der Regulierung des Zellwachstums, der Proliferation, der Differenzierung und am programmierten Zelltod (Apoptose) beteiligt ist. Die Mutation dieses Gens kommt beim Melanom, beim nicht-kleinzelligen Lungen- und beim kolorektalen Adenokarzinom vor.

PDGFRB

Das PDGFRB-Gen kodiert einen Bestandteil der Immunglobulin-Superfamilie. Es gehört zur Familie der Rezeptor-Tyrosinkinasen. Das kodierte Protein ist der Blutplättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptor beta (PDGFRBβ), der eine Funktion beim Zellfortbestand, Wachstum und bei der Proliferation hat. Die Genmutation verursacht eine Krebsart mit der Bezeichnung PDGFRB-assoziierte chronische eosinophile Leukämie.

PIK3R1

Die Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K), die zum Teil von diesem Gen kodiert wird, ist an der Regulation des Zellwachstums, am Fortbestand, an der Proteinsynthese und an der Regulation von bestimmten Hormonen, darunter Insulin, beteiligt. Das Gen befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 5 an der Position 33,1. Die Mutation dieses Gens kann Glioblastom, Gebärmutterschleimhautkrebs und seltener Dickdarm-, Brust- und Eierstockkrebs verursachen.

TGFBR2

Das TGFBR2-Gen kodiert das Protein TGFBR2 (transforming growth factor beta receptor type 2, deutsch:Transformierender Wachstumsfaktor-beta-Rezeptor vom Typ 2). Durch die Expression des TGFRB2-Proteins ist das Protein am Zellwachstum und an der Zellteilung beteiligt. Die Genmutation kann Tumoren an verschiedenen Stellen des menschlichen Körpers, darunter Dickdarmkrebs, verursachen.

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